明朝崇祯15年，全国内忧外患，大将孙传庭（戴立忍饰）临危受命带着妻子冯氏（冯波饰）来到潼关抵抗李自成的军队。与此同时游医吴又可（冯远征饰）怀着济世救人之心来到潼关拜访师傅——药局提领赵川（钱学格饰）。

　　大明末年》讲述的是明朝天启年间，熹宗皇帝朱由校荒于朝政，太监魏忠贤独搅大权，大肆剿杀异己，朝廷危机重重，熹宗皇帝无力回天，在悲愤中病逝。信王朱由检继位，改年号崇祯，立志改新朝政，重振大明，无奈朝廷